李子海教授全球专家共同发力,肿瘤免疫曙光
年11月5-6日，由中国食品药品国际交流中心（CCFDIE）主办，由国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）、美国华裔血液及肿瘤专家学会（CAHON）、中国农工民主党中央生物技术与药学工作委员会、清华大学医学院共同举办的中国肿瘤免疫治疗会议在北京顺利召开。
本报特采访该会议主要发起人之一、CAHOH前任会长、美国俄亥俄州立大学（OSU）终身教授，James综合肿瘤中心Pelotonia肿瘤免疫研究所创始所长、肿瘤内科学主任医师李子海教授，请他为我们讲述有关会议的更多内容。
李子海教授美国俄亥俄州大学（OSU）纪念Klotz肿瘤研究讲席教授，James综合肿瘤中心Polotonia肿瘤免疫研究所创始所长。之前，李子海教授任美国南卡罗莱纳医科大学（MUSC）医学，微生物学和免疫学教授，微生物与免疫学系主任，同时又是南卡罗莱纳州授予Abney干细胞生物学教授，Hollings癌症中心免疫组的领导者，美国南卡罗莱纳医科大学内科肿瘤主治医师，美国华裔血液及肿瘤专家协会（CAHON）发起人之一并担任首届董事会主席和上任会长，美国临床研究协会（ASCI）和美国资深医生科学家协会（AAP）的当选成员，中国临床肿瘤协会（CSCO）海外专家协会首任主委，美国白血病和淋巴瘤协会临床学者，美国临床肿瘤协会（ASCO）免疫治疗与转化研究的轨道负责，美国实验血液病和肿瘤（ExpHematolOncol）杂志共同主编。
免疫治疗的研究热点近年来，免疫治疗的概念逐渐被突破，其基础是不断突破的基础科学理论研究。十年前，大部分人还不相信免疫系统对肿瘤具有任何作用，而现在，这种误解和偏见已经随着免疫治疗药物的临床疗效和研究进展被打破。免疫治疗正在逐渐成为与手术、化疗、靶向治疗、放射治疗等方法并驾齐驱但更有希望的肿瘤治疗方法。
1.免疫治疗时机的提前免疫检查点抑制剂包括抗PD-1、PD-L1、CTLA-4抗体等，以往主要用于晚期癌症和已经转移的情况。而现在，免疫检查点抑制剂已经逐步进入了辅助治疗，即对于III期癌症术后加用免疫检查点抑制剂作为辅助可延长无进展生存（PFS）期。从IV期到III期，从晚期到更为早期，免疫治疗所发挥作用的肿瘤时期在不断提前，其在各国家监管机构[譬如美国食品与药物管理局（FDA）获批的适应证也在不断增加。
可以说，免疫治疗已经从最开始“没有办法的办法”变为较早就要考虑的治疗方法。
免疫检查点抑制剂并不是对所有病人都有疗效。总体来看，超过三层的肿瘤患者会有原发性或继发性耐药。如何提高免疫检查点抑制剂治疗的敏感性，需要大量的和深入的基础研究。目前研究的关键之是用单细胞和单分子技术从肿瘤遗传学、表观遗传学、分子代谢、微生物生态学等等着重研究肿瘤微环境，从而找到耐药的机理。这样的研究有望开辟肿瘤免疫治疗新途径，新靶点，新概念。同时，科学家们也会通过这些途径找到精准的生物标志物，从而为更有效的使用免疫检查点抑制剂（包括单药和联合用药）提供可靠的指南。
2.CAR-T细胞当前很多III期临床研究正在进行，会议中多位讲者都就免疫检查点抑制剂和CAR-T治疗做了相关报告。众所周知，目前最主要的CAR-T治疗适应征为CD19阳性。年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了BCMACAR-T治疗骨髓瘤的方案。随着CAR-T研发的不断深入，如何寻找靶点抗原去对抗实体瘤，如何令CAR-T在体内长期稳定并富有活性，如何扩大CAR-T细胞的来源都成为了研究的重点方向。
另一方面，CAR-T的原理目前具有“个人定制”性质，即通过提取患者体内T淋巴细胞在体外进行基因修饰并扩增后，再回输给患者本人。这样，每一个CAR-T药只能治疗一个患者，且制备过程缓慢，造价高。
那么，是否可以用一例供者的T细胞治疗另一例患者呢？从理论上讲，通过基因编辑去掉T细胞表面的组织相容性抗原（MHC），就能够基本去除异体T细胞输注的排异反应，并通过基因编辑，使T细胞可以识别肿瘤特异性抗原，进一步也能够造福更多的患者。国内在此方面的研究也很多，但都逃不开“用什么细胞”、“如何扩增”、“如何设计CAR-T”和“如何在异体内实现功能”几个问题。
“肿瘤免疫新型疗法”专题评述在本次会议的“肿瘤免疫新型疗法”专题中，4位国际知名专家分享了有关新型免疫疗法的探索性研究成果，李子海教授作为该专题的主持人之一，为我们做了一一总结与评述。该专题另外一名主持专家是来自犹他大学著名的胡思文教授。
MtSinai医疗中心MiriamMerad教授分享了合理寻找肿瘤髓系靶点来强化抗肿瘤免疫的相关内容。李教授表示，Merad教授一直研究肿瘤内髓型细胞包括巨噬细胞、中性粒细胞、树突细胞（DC）等等。
DC（DC1和DC2）因其特殊的抗原呈递的作用，成为了抗原提纯的重要细胞载体，进而活化功能性淋巴细胞。通过单细胞核糖核酸（RNA）侧向研究，她们课题组发现在肿瘤微环境里具有免疫调节功能的成熟树突细胞（mregDC）。mregDC是一个新的概念，是具有免疫调节功能树突细胞的英文缩写（matureDCsenrichedinimmunoregulatorymolecules）。这些细胞不是DC的新的亚型而是DC分化的特殊状态。mregDC是Merad实验室用单细胞测序的方式从非小细胞肺癌（NSCLC）、肝细胞癌（HCC）、结肠癌（CRC）等发现的。她指出，识别和比较不同病人的DC亚群可望提供肿瘤免疫新思路和新方向。比方说，IFNγR和IL-12在mregDC诱导的抗肿瘤免疫功能当中扮演着重要角色。相反，IL-4抑制mregDC的抗肿瘤功能。
Meard教授的研究开辟了免疫治疗的新途径和新思路，即是否能够通过控制肿瘤微环境内的DC进而调节体内免疫系统本身的抗肿瘤活性，这一理论基础不仅可应用在肿瘤疾病，也可以开发治疗过敏等其他免疫疾病的新途径。
尽管目前主要的现象是在小鼠实验和个别肝癌、肺癌患者体内观察到，但mregDC的存在是值得肯定的，因此这个治疗思路是有前景的，只是需要更多的研究和探索。
斯坦福大学EdgarEngleman教授做了关于“使用髓样细胞治疗肿瘤”的演讲报告。年，其团队成功开发了治疗前列腺癌的树突细胞疫苗（Provenge）。团队研究人员通过从外周血提取具有分化性的细胞，用GM-CSF和前列腺酸性磷酸酶(PCP)融合蛋白将其分化为DC，体外扩增并转后回输给患者。在此基础上，他进一步提出，是否能够在肿瘤内部直接活化DC，进一步简化过程，例如，添加一些活化调节因子。
值得
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